近日，我校生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院胡慶華團(tuán)隊(duì)在藥學(xué)學(xué)科頂尖期刊Pharmacology & Therapeutics發(fā)表了題為Attributes novel drug candidate: Constitutive GPCR signal bias mediated by purinergic receptors的相關(guān)綜述。我校2022級(jí)博士生尹力、2023級(jí)碩士生倪可馨為共同第一作者，我校胡慶華教授和周夢(mèng)澤助理研究員為共同通訊作者，中國(guó)藥科大學(xué)為第一通訊單位。
G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）能夠通過(guò)G蛋白依賴性或非依賴性途徑傳遞信號(hào)，這是由于受體和配體的構(gòu)象變化，這一現(xiàn)象被稱為偏向性信號(hào)傳導(dǎo)。這一概念認(rèn)為，配體在受體激活后可以選擇性地激活特定的信號(hào)通路，從而促進(jìn)下游信號(hào)沿著優(yōu)先的通路傳導(dǎo)。偏向性激動(dòng)作用使得開(kāi)發(fā)能夠優(yōu)先激活治療相關(guān)信號(hào)通路的配體成為可能，同時(shí)減少靶向相關(guān)的不良反應(yīng)。作為一類位于細(xì)胞膜表面的G蛋白偶聯(lián)受體，腺苷和P2Y受體的嘌呤能信號(hào)調(diào)節(jié)劑的發(fā)現(xiàn)及其在臨床中的應(yīng)用取得了顯著進(jìn)展。然而，許多針對(duì)嘌呤能受體的臨床前藥物候選物由于療效有限和/或嚴(yán)重的靶向不良反應(yīng)而在臨床試驗(yàn)中失敗。為了克服將配體轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用時(shí)通常遇到的關(guān)鍵障礙，新的研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向通過(guò)外源性激動(dòng)劑/拮抗劑和別構(gòu)調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)嘌呤能受體功能，以利用偏向性激動(dòng)作用。
該文從嘌呤能GPCRs和偏向性配體的構(gòu)象變化角度對(duì)嘌呤能偏向性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，介紹了嘌呤能受體的分類，并詳細(xì)描述了其功能特點(diǎn)，特別是在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)中的作用。詳細(xì)討論了嘌呤受體GPCRs的結(jié)構(gòu)特征以及其激活機(jī)制，包括跨膜結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象變化以及與G蛋白的耦合過(guò)程。對(duì)嘌呤能GPCRs的激活和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制進(jìn)行了深入探討，強(qiáng)調(diào)了偏向性信號(hào)傳導(dǎo)的重要性，并討論了在藥物開(kāi)發(fā)中，嘌呤能受體上具有治療相關(guān)性的偏向性激動(dòng)/抑制作用（圖1）。
圖 1.嘌呤能 GPCR 的結(jié)構(gòu)與其偏向性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)聯(lián)
這項(xiàng)工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金 （No.82304506，82373887，82373725），中國(guó)博士后科學(xué)基金 （2022M723513）的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2025.108802
（供稿單位：生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院、藥學(xué)院，撰寫人：姚嘉儀，審稿人：劉帆）
