在國家自然科學基金項目（項目編號：81930107，81825023，81803764）等資助下，中國藥科大學臨床代謝組學中心齊煉文/張蕾課題組、天然藥物活性組分與藥效國家重點實驗室李萍課題組、中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院宋江平課題組等合作開展臨床-基礎研究，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)氨酸酶NEU1是心肌肥厚的關鍵啟動因子和藥物干預靶標，相關研究成果以“Neuraminidase 1 Is a Driver of Experimental Cardiac Hypertrophy”為題，以長文（Original Research Article）形式于2021年6月28日在歐洲心臟雜志European Heart Journal上在線發(fā)表。論文鏈接：https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehab347/6310286#。

病理性心肌肥厚是心血管疾病發(fā)展為心力衰竭的必經(jīng)之路，是室性心律失常、心衰和猝死等心血管事件的獨立風險因素。病理性心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展過程涉及細胞內(nèi)眾多的分子變化，包括鈣離子紊亂、體內(nèi)物質(zhì)代謝、基因轉(zhuǎn)錄、炎癥、自噬等。深入揭示心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展機制，發(fā)現(xiàn)可干預靶點，開發(fā)新的治療策略，對于阻止心肌肥厚向心力衰竭等心血管惡性事件轉(zhuǎn)變、延長心血管疾病患者壽命，具有重要意義。

在該項研究中，研究人員首先基于臨床樣本、多種心肌肥厚動物、細胞模型，發(fā)現(xiàn)NEU1在肥厚心肌組織中過度活化，而神經(jīng)氨酸酶家族中的其他亞型蛋白NEU2、NEU3和NEU4均未見明顯變化。應用免疫熒光技術及成年小鼠原代心肌細胞分離技術檢測，發(fā)現(xiàn)NEU1在心肌細胞中的表達水平顯著高于非心肌細胞，提示NEU1可能在心肌細胞中具有重要作用。

研究人員構建了心肌細胞特異性NEU1敲除和過表達小鼠，發(fā)現(xiàn)主動脈弓縮窄（TAC）和異丙腎上腺素（ISO）刺激模型下，心肌細胞特異性敲除NEU1顯著抑制病理性心肌肥厚；過表達NEU1加重TAC誘導的病理性心肌肥厚；生理狀態(tài)下，單一過表達NEU1，小鼠13周時表現(xiàn)典型心肌肥厚及心室重構，提示NEU1是心肌肥厚的關鍵啟動因子。機制研究表明，NEU1在壓力過載的刺激下發(fā)生核轉(zhuǎn)位，入核后選擇性結合GATA4，促進GATA4與Nppa、Nppb基因啟動子的結合并激活其轉(zhuǎn)錄和表達，進而誘導心肌肥厚。

研究人員進一步探索以NEU1為靶點的抑制劑篩選研究，從160萬個化合物中篩選到16個最具潛力的化合物；通過NEU1酶活力檢測、親和力評價、細胞和整體動物水平驗證，發(fā)現(xiàn)化合物C-09可通過靶向NEU1改善病理性心肌肥厚。同時發(fā)現(xiàn)抗流感藥物扎那米韋（Zanamivir）和奧司他韋（Oseltamivir）能夠顯著抑制TAC和ISO誘導的NEU1活化、降低心肌細胞肥大、改善心臟收縮功能、降低心肌纖維化水平以及抑制胚胎基因表達，明確了抗病毒藥物改善心肌肥厚的新用途。

該研究的主要創(chuàng)新點：從臨床心肌樣本、嚙齒動物、原代心肌細胞等多水平發(fā)現(xiàn)NEU1在肥厚心肌組織中表達顯著升高；通過心肌細胞特異性敲除/過表達，發(fā)現(xiàn)NEU1直接啟動心肌肥厚/心衰；機制上，NEU1在心肌肥厚刺激下發(fā)生核轉(zhuǎn)位，選擇性結合GATA4，促進下游胚胎基因Nppa、Nppb轉(zhuǎn)錄激活；以NEU1為干預靶標，篩選發(fā)現(xiàn)化合物C-09可通過靶向人源NEU1改善病理性心肌肥厚，證實了抗病毒藥物奧司他韋和扎那米韋改善心肌肥厚的新用途。

該研究不但在病理性心肌肥厚的發(fā)病機制方面提出了新的認識，而且為尋找心肌肥厚/心衰的防治藥物開辟了新方向（NEU1在啟動心肌肥厚中的部分機制如圖所示）。