近日，我校多靶標天然藥物全國重點實驗室馬廣勇課題組聯(lián)合日本熊本大學Masao Matsuoka教授在PNAS雜志上發(fā)表了題為“Identification of AK4 and RHOC as potential oncogenes addicted by adult T cell leukemia”的研究論文。我校2020級博士研究生劉本全為該論文的第一作者，中國藥科大學為第一通訊單位。

人類T細胞白血病病毒1型（HTLV-1）作為全球首個被發(fā)現(xiàn)的人類致癌逆轉錄病毒，其感染可引發(fā)成人T細胞白血病（ATL）。該疾病以T細胞惡性增殖、免疫系統(tǒng)崩潰和高致死率為特征。HTLV-1通過整合病毒基因組至宿主CD4+ T細胞DNA中實現(xiàn)長期潛伏，其反義鏈編碼的HBZ蛋白被認為是驅(qū)動疾病進展的核心因子。HBZ通過影響宿主轉錄因子功能、干擾細胞周期調(diào)控以及促進病毒潛伏，成為近年研究焦點。在基因調(diào)控領域，microRNA（miRNA）作為一類長度約22個核苷酸的非編碼RNA，通過靶向結合mRNA調(diào)控基因表達，在癌癥代謝重編程中發(fā)揮關鍵作用。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，在HBZ穩(wěn)轉細胞中HBZ能夠顯著抑制宿主miR-455的表達，這一現(xiàn)象在ATL患者中呈現(xiàn)高度保守性。研究團隊進一步結合RNA-seq與miRNA靶點預測技術，鎖定腺苷酸激酶4（AK4）和RhoC GTP酶（RHOC）為miR-455的直接靶基因，揭示HBZ通過miRNA重塑宿主基因網(wǎng)絡的分子路徑。基于多組學聯(lián)合分析，AK4和RHOC的異常表達被發(fā)現(xiàn)可影響MYC、氧化磷酸化、mTORC1脂肪酸代謝等多個通路，這可能是導致ATL細胞惡性表型的原因之一。

值得注意的是，研究團隊在ATL細胞檢測到鞘磷脂含量異常升高，而鞘磷脂合成抑制劑可顯著抑制癌細胞增殖，這一發(fā)現(xiàn)為ATL治療提供了全新視角。該成果不僅闡明了HBZ通過miR-455-AK4/RHOC軸調(diào)控代謝與信號通路的分子機制，更首次將鞘磷脂代謝與ATL進展直接關聯(lián)，提示靶向鞘磷脂合成通路或可成為突破現(xiàn)有治療困境的關鍵策略，為開發(fā)精準療法奠定了理論基礎。

該研究工作得到了國家自然科學基金面上項目的資助和中國藥科大學高層次引進人才科研項目的支持。

論文鏈接：www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2416412122.

示意圖

（供稿單位：多靶標天然藥物全國重點實驗室，撰寫人：單思明，審稿人：劉帆）