近日，我校藥學院徐盛濤副教授、蘇志桂教授和徐進宜教授在共識權威期刊Angewandte ChemieInternational Edition（IF:16.1）上發(fā)表了題為“In Vivo Self-Assembly of PROTACs by Bioorthogonal Chemistry for Precision Cancer Therapy”的最新研究成果。2024屆博士畢業(yè)生、博士后謝紹文、2024級博士生朱靜杰、2022級碩士生彭依晗為本文的共同第一作者，徐盛濤副教授、蘇志桂教授和徐進宜教授為本文的共同通訊作者。中國藥科大學為該論文唯一通訊單位。

蛋白降解靶向嵌合體（PROTACs）是靶向蛋白降解領域的有力工具，盡管其已進入臨床階段，但現(xiàn)有技術在系統(tǒng)毒性、藥代動力學性質(zhì)以及高濃度下的“鉤效應”等方面存在諸多挑戰(zhàn)。針對這些科學問題，該研究首次提出一種基于生物正交化學反應的“體內(nèi)點擊組裝 PROTACs”（Nano-CLIPTACs）策略，成功實現(xiàn)了腫瘤特異性靶標蛋白的高效降解。

具體而言，研究團隊設計合成了系列PROTACs小分子前體，通過“逆電子需求型狄爾斯–阿爾德（IEDDA）”反應，在腫瘤細胞內(nèi)微環(huán)境內(nèi)原位組裝形成功能性 PROTACs。同時，采用修飾整合素αvβ3的脂質(zhì)體靶向遞送系統(tǒng)，分別遞送PROTACs小分子前體至腫瘤區(qū)域，避免體內(nèi)循環(huán)中過早反應同時提高其在腫瘤細胞內(nèi)的富集效率。

實驗結(jié)果驗證顯示，該策略成功實現(xiàn)了靶向降解非小細胞肺癌關鍵靶點ALK蛋白，克服了傳統(tǒng) PROTACs的“鉤效應”，并顯著提升了腫瘤抑制率及治療安全性。Nano-CLIPTACs策略作為一項突破性創(chuàng)新，為PROTACs的臨床轉(zhuǎn)化和腫瘤精準治療提供了新思路與新技術。

上述工作得到了國家高層次青年人才支持計劃、國家自然科學基金、江蘇省研究生科研與實踐創(chuàng)新計劃項目、中國藥科大學雙一流建設項目等經(jīng)費的支持。

文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202421713

Nano-CLIPTACs的構建及治療原理

（供稿單位：藥學院，撰寫人：劉華，審稿人：劉帆、鄭詩翌）